Introduction et BackgroundA nombre d'articles au cours des deux dernières décennies ont passé en revue la justification scientifique et clinique pour l'incorporation d'une formulation non-antibactérienne roman de doxycycline le traitement de: (a) des parodontopathies (parodontite agressive parodontite chronique principalement, mais aussi généralisée, la parodontite et réfractaire); (B) d'autres états inflammatoires oraux tels que pemphigoid; et (c) plusieurs conditions médicales comme Doxycycline well.1-7 est une tétracycline semi-synthétique (TC) qui a toujours été utilisé dans à court terme des régimes administrés par voie orale (10 jours & ndash; 2 semaines) à des doses traditionnelles (100mg QD ou l'offre) comme un antibiotique à large spectre pour traiter les infections. La doxycycline a des avantages de la demi-vie supérieure dans la circulation (18 heures, ce qui nécessite seulement une capsule toutes les 12 heures, contrairement à TC traditionnel qui nécessite 1 toutes les 4 heures), et moins d'effets secondaires (par exemple moins photosensibilité) par rapport à l'autre TCs tels que minocycline.5,7 à cet égard, les régimes à court terme de doxycycline systémique administré antimicrobienne-dose (ADD) et d'autres TCs ont été utilisés comme un complément à détartrage et surfaçage radiculaire (SRP) dans le traitement non chirurgical du patient périodontique. Des doses plus élevées, ADD et autres CT, réduisent le bactérienne & ldquo; la charge & rdquo; dans la poche parodontale en raison de leur capacité à inhiber la synthèse des protéines dans des bactéries telles que le parodonte Porphyromonas gingivalis. Cependant, il est également connu que quelques jours après le début du traitement avec des doses antimicrobiennes de TCs, la colonisation par des bactéries résistantes aux antibiotiques occurs.8-10 En outre, l'utilisation à court terme de TCs systémique et d'autres antibiotiques comme additifs à la thérapie parodontale non-chirurgicale n'a pas été démontré que les avantages cliniques à long terme significatif, au-delà SRP lui-même, au cours des dernières statistiques studies.11 vaste Encore une autre raison pour ne pas utiliser des antibiotiques systémiques, comme ADD, comme complément à SRP a été la reconnaissance, à partir d'environ 4 décennies il y a, 12,13 qu'il est l'hôte de réponse, non pas des produits bactériens, qui est principalement responsable de la destruction des constituants du tissu conjonctif (par exemple, les fibres de collagène et de substance fondamentale protéoglycanes) dans la gencive, ligament parodontal et l'os alvéolaire au cours de la le développement et l'approfondissement progressif de la pocket.1,2,14 parodontale
Cependant, ce fut la découverte inattendue que TCs, en particulier la doxycycline, can & ldquo; avantages & rdquo; l'hôte-réponse qui a finalement conduit à l'élaboration d'une formulation non-antibactérienne roman de ce médicament maintenant connu comme la doxycycline sous-antimicrobienne-dose (DDI, ou Periostat & reg;) 1,2,15 Les études cliniques et de recherche qui ont abouti à. approbation gouvernementale (USA /Food & amp; Drug administration, Canada, Europe) de DDI comme traitement d'appoint pour la maladie parodontale, et plus récemment la reconnaissance de ses avantages systémiques /médicaux ainsi, sont abordées ci-dessous
DDI. , The Matrix métalloprotéinase-Inhibitor Première approuvés par le gouvernement DrugAbout il y a 30 ans, Golub, et coll.15 découvert que TCs, y compris la doxycycline, ont la capacité inattendue à inhiber les enzymes de tissus destructifs hôte dérivés connus sous le nom métalloprotéinases matricielles (MMP), et par des mécanismes sans rapport avec les propriétés anti-bactériennes /antibiotiques de ces médicaments. La première enzyme dans cette catégorie de protéases, appelée collagénase, a été décrit par J. Gross en 196216 et il a été la seule enzyme connue à cette époque qui était capable de dégrader la molécule de collagène à triple hélice dans des conditions physiologiques de pH et de la température. Depuis, plus de 25 MMP différentes ont été identifiées, dont trois collagénases différents (MMP-1, MMP-8 et MMP-13), deux gélatinases (MMP-2 et MMP-9), et d'autres tels que la MMP-12 (produit par les macrophages et les ostéoclastes). Ces enzymes lorsqu'elles sont présentes dans les niveaux pathologiquement excessifs sont en grande partie responsables de la dégradation des différents constituants du tissu conjonctif (telles que les fibres de collagène) et aider à la médiation de la résorption osseuse, au cours de diverses maladies dentaires et médicales. Cependant, les faibles concentrations de ces enzymes ont également des fonctions physiologiques telles que (mais sans s'y limiter) le remodelage du tissu conjonctif normal. Cette approche offre encore un autre avantage à DDI car il est un & ldquo; doux & rdquo; hôte modulant drug17 avec des décennies d'essais cliniques et de l'utilisation clinique démontrant sa sécurité ainsi que l'efficacité.
Après une série d'expériences qui a identifié les mécanismes multiples par lesquels TCs inhibent les MMP pathologiquement excessifs (ie., réduction des la synthèse, l'activation et l'activité de ces enzymes protéolytiques hôte dérivés), Golub et al.1,2 conçu deux stratégies de développement de médicaments pour supprimer la dégradation du tissu conjonctif, y compris la perte osseuse au cours de la parodontite et d'autres maladies dentaires et médicales en utilisant non-antibactérien TCs. La première stratégie a consisté réduire systématiquement la quantité de doxycycline formulée dans chaque capsule qui, lorsqu'il est administré à des sujets humains dans les essais cliniques, a produit des niveaux de ce médicament qui étaient trop faibles de sang (& lt; 1 & mu; g /ml; typiquement 0,25 -0.8 & mu ; g /ml) pour être efficace en tant antibiotic2,18 (voir aussi & ldquo; notice, & rdquo; Periostat & reg;). Cette formulation, une fois confirmée au cours des essais cliniques, contenait 20mg doxycycline par capsule et a été administré b.i.d .; ceci est en contraste avec ADD traditionnel 100mg b.i.d qui produit et ldquo; pic & rdquo; les taux sanguins de 5/2 & mu; g /ml. Ce roman, & ldquo; faible dose & rdquo; formulation (mieux connu comme doxycycline sous-antimicrobienne-dose, ou SDD) a réduit les effets secondaires de la thérapie systémique aux antibiotiques dose TC, mais a conservé la capacité de supprimer les MMP de tissus destructifs, pour diminuer les médiateurs inflammatoires (par exemple, l'interleukine-1 & Szlig; ), et de réduire les biomarqueurs diagnostiques de la résorption osseuse dans le Pocket.2 parodontale Une telle formulation, Periostat & reg ;, a été approuvé (comme sûr et efficace) par la US Food & amp; Drug Administration en 1998 (par la suite également accepté par l'American Dental Association), et quelques années plus tard au Canada et en Europe, le tout premier médicament MMP-inhibiteur et la première médicament administré par voie systémique pour parodontite approuvés par un organisme de réglementation du gouvernement . Comme on le verra ci-après, de nombreux essais cliniques dans le monde entier ont montré que DDI est sûr et efficace, en tant que complément à la SRP, pour le traitement de la parodontopathie. Plus récemment, cette formulation dentaire a montré une preuve claire de l'efficacité dans des essais cliniques sur des patients souffrant de troubles médicaux aussi bien, y compris la maladie inflammatoire chronique de la peau, la pemphigoide, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète de type II, les femmes ménopausées avec deux parodontale et légère perte osseuse systémique (ostéopénie ), et même une maladie pulmonaire rare et mortelle, et ceux-ci sont discutés ci-dessous.
Notre deuxième stratégie consistait à la modification chimique de la molécule de TC pour éliminer délibérément son activité antibactérienne [ie., l'enlèvement d'un side-chimique chaîne sur la molécule de TC, le groupe diméthylamino en carbone-4, qui est connu pour être nécessaire pour la drogue et rsquo; s activité antibactérienne], mais qui a conservé ou même amélioré ses propriétés MMP-inhibitrices & mdash; ce qui a permis au médicament d'être utilisé comme un TC non-antibiotique à la fois par voie orale doses.1,2 basse et haute À la suite de ces expériences, nous avons identifié un autre site sur la molécule de TC, celui-ci responsable de son activité anti-MMP ( le calcium et le zinc se liant, et Szlig;. dicétone fragment au carbone-11 et -12), puis mis au point une série de TCs chimiquement modifiées (par exemple, les CMTs ou CLO) qui étaient thérapeutiquement efficace dans des modèles animaux de diverses maladies s sarcome, et a fait preuve d'efficacité en tant qu'agent anti-angiogenèse; .1,2 l'un d'eux, la CMT-3 (6-déméthyl 6-déoxy 4-dédiméthylamino TC) a été testé chez des patients présentant un type de cancer, Kaposi & rsquo. 19 Le même composé réduit significativement la mortalité dans un modèle de porc Yorkshire d'une maladie pulmonaire mortelle de 40%, le syndrome de détresse respiratoire aiguë ou ARDS.20 Cependant, un effet secondaire important de la CMT-3 (également connu sous le COL-3) la sensibilité est augmentée aux coups de soleil. En conséquence, les nouveaux composés sont développés par notre groupwhich sont des inhibiteurs puissants de MMP et de réduire les médiateurs de l'inflammation, mais qui sont censés être plus sûrs que la CMT-3
Essais cliniques:. Parodontite chronique sécurité et eficacy 3.1. Il y a compter plus de 20 ans, un certain nombre de publications ont paru, qui décrit de nombreux essais cliniques démontrant que DDI, adjuvante aux procédures de débridement mécaniques, produit des améliorations non seulement dans les mesures cliniques (profondeur de sondage, les niveaux de fixation cliniques, des saignements sur-sondage, radiographique mesures de perte d'os alvéolaire), mais des réductions aussi importantes de diagnostic biomarqueurs et médiateurs de l'inflammation (par exemple, les cytokines, l'IL-1 & Szlig ;, et l'IL-6), la destruction du collagène (les MMP, collagénase neutrophile ou MMP-8, et os collagénase cellulaire, MMP-13), et la résorption osseuse (le type d'os collagène fragment de claquage, CIPT) .2,6,21, & ndash; 23 Comme examinées récemment par Caton et Ryan, 6 même si à court terme (1 mois) régime de DDI réduit l'activité de la collagénase dans la poche parodontale, la cessation de ce traitement a entraîné une & ldquo; rebond rapide de l'activité de la collagénase à des niveaux & rdquo ;. placebo En revanche, un régime -mois produit un avantage & ldquo à long terme, sans rebond & rdquo. Des études plus récentes ont confirmé la recommandation SDD doit être administré pendant des périodes de temps plus longues (souvent 6 ou 9 mois, dans certains cas, plus) pour empêcher un rebond rapide de l'activité enzymatique de collagène-destructive et d'améliorer efficacy.2,6 clinique, 21,23 également d'une extrême importance, dans la série d'essais cliniques décrits dans ces examens, les améliorations de la maladie parodontale a eu lieu en l'absence de prolifération de bactéries résistantes aux antibiotiques, non seulement dans les poches parodontales, mais aussi dans d'autres endroits anatomiques, y compris le la peau, de l'intestin et le vagin. De plus, les améliorations cliniques résultant de la thérapie DDI ont eu lieu sans aucune augmentation des effets indésirables (y compris l'absence de complications microbiennes) par rapport aux capsules placebo sujets témoins administrés, même lorsque le médicament a été administré jusqu'à deux ans duration.6,7,23 Ces , et d'autres essais cliniques, ont donné lieu à la citation suivante de la notice, que DDI est inefficace comme un antibiotique: & ldquo; la posologie de la doxycycline obtenu avec ce produit lors de l'administration est bien inférieure à la concentration nécessaire pour inhiber les micro-organismes couramment associés à la parodontite adulte . Les études cliniques avec ce produit ont démontré aucun effet sur anaérobie totale et bactéries facultatives dans des échantillons de plaque de patients administrés ce régime de dose pour 9 à 18 mois. Ce produit ne doit pas être utilisé pour réduire le nombre ou l'élimination de ces micro-organismes associés à la parodontite & rdquo;.
3.2 Rapidement Progresser et Refractory PeriodontitisIt est de plus en plus reconnu que DDI seul (comme un complément à débridement mécanique), ou même en combinaison avec un NSAID (voir plus loin), est également efficace chez les patients présentant des formes fortement destructeurs de la parodontite. À cet égard, Novak et al24 décrit un nouveau schéma de traitement dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo sur 30 patients avec & ldquo; sévère, généralisée, parodontite chronique & rdquo ;. Leur approche était de traiter l'ensemble de ces sujets avec une bouche schéma complet quatre fois répété de débridement sous-gingival (une fois par semaine pendant quatre semaines), suivie d'un régime de six mois de capsules de SDD ou placebo b.i.d. Bien que le groupe témoin (placebo) a montré une certaine amélioration due à la débridement mécanique répétée, ceux de DDI amélioré beaucoup plus spectaculaire, et les avantages ont persisté après la thérapie de drogue avait cessé.
Conformément à ces résultats, Tenenbaum et Goldberg25 ont récemment concentré sur une autre catégorie de la parodontopathie appelée parodontite réfractaire, un diagnostic basé sur l'observation que ces cas ne répondent pas aux traitements parodontaux traditionnels tels que les traitements répétés de SRP. Leur approche a consisté à compléter les procédures de débridement mécaniques répétées avec une combinaison de DDI plus une faible dose d'un médicament anti-inflammatoire non-stéroïdien puissant, l'AINS flurbiprofène.
Leur raisonnement était basé sur les rapports plus tôt qu'un TC non antibactérien, est utilisée en combinaison avec un AINS tel que le flurbiprofène, produit une réduction synergique de l'inflammation et une diminution de destruction des os et du cartilage dans les articulations d'un modèle de rat de polyarthrite arthritis.26,27 une raison supplémentaire implique une étude clinique sur des patients une parodontopathie grave qui ont été traités, avant de battre la chirurgie, avec une combinaison de la DDS et à faible dose flurbiprofène, qui a entraîné une suppression de synergie spectaculaire des MMPs de tissu destructif (collagénase et la gélatinase) dans les tissus gingivaux qui ont été excisées à des fins thérapeutiques .28 en tant que témoins, les deux autres groupes de patients ont été traités soit avec le flurbiprofène seul (qui n'a eu aucun effet sur ces protéases tissulaires destructifs) ou DDI seul (qui a fait produire une réduction attendue de ces enzymes) en réponse à ce court terme (3 semaines) thérapie expérimentale pré-chirurgicale. Goldberg et Tenenbaum, il y a dix ans, a créé une clinique spéciale (Université de Toronto), qui traite les patients atteints de parodontite réfractaires, qui sont référés par les dentistes et les périodontistes locales, en raison de l'absence de réponse aux traitements non chirurgicaux et chirurgicaux traditionnels. À la suite des études décrites above26-28 ils ont commencé à traiter ces patients avec le roman protocole de combinaison, adjuvante au SRP et l'instruction d'hygiène buccale, et commencent à signaler une réponse positive dans un grand nombre de ces patients.25 Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer plus objectivement l'efficacité de cette approche.
stratégies DDI for Medical DisordersIncreasingly, au cours de la dernière décennie, cette formulation dentaire non antimicrobienne roman de doxycycline, a été testé chez des patients souffrant de troubles médicaux dans lesquels excessive MMP et des médiateurs inflammatoires jouent un rôle. En conséquence, cette dernière section résume l'utilisation potentielle de SDD dans les domaines suivants: troubles dermatologiques, pemphigoïde, la polyarthrite rhumatoïde, une maladie rare & amp; maladie pulmonaire mortelle, le diabète de type II, alvéolaire après la ménopause et squelettique perte osseuse, et les maladies cardiovasculaires.
4.1 DermatologyDouble aveugle, les essais cliniques contrôlés par placebo ont été menées dans plusieurs établissements médicaux aux Etats-Unis et ont démontré DDI qui réduit significativement la gravité des lésions inflammatoires chez les patients souffrant d'acné et la rosacée; celle-ci se caractérise par des plaques d'érythème sur la peau du visage, ainsi que des pustules et des papules et télangiectasie & ndash; - enflée et & ldquo; spider-like & rdquo; veines sur le nez et les joues. En fait, une version nouvelle à libération prolongée de la SDD a été approuvé par les Etats-Unis /FDA pour le traitement de rosacea.5,7 Conformément à ces observations, dans un essai clinique majeur sur les femmes post-ménopausées, un régime de deux ans DDI a été trouvé pour être sûr (basé sur une analyse statistique des événements indésirables) et de réduire les lésions inflammatoires de la peau (par exemple, l'acné, la rosacée, de l'urticaire) par rapport à ces sujets sur des capsules placebo pendant cette période prolongée période23 Il convient de noter, cependant, que les principaux objectifs de cette étude NIH soutenus étaient de déterminer l'efficacité de la SDD sur la maladie parodontale, la perte osseuse et le risque cardiovasculaire dans ce groupe vulnérable de subjects.29 (voir rubrique 4.6).
4.2 Bienveillant étude pilote muqueuse PemphigoidA réalisée par Cohen et coll.30 ont indiqué que les patients atteints de pemphigoïde, qui ont été traités avec SDD pendant 3-4 mois, a montré une réduction des cloques et des ulcères dans la muqueuse buccale qui caractérisent ce trouble. La réponse clinique de cette maladie auto-immune peut être expliquée, au moins en partie, par des mécanismes identifiés par Liu et coll.31 En bref, autoanticorps à la protéine hémidesmosomale, le collagène XVII, induire la production de MMP-9 par les cellules épithéliales de la muqueuse qui dégrade un inhibiteur endogène appelé 1-antitrypsine. La déficience locale résultant de cette protéinase inhibiteur favorise l'activité excessive de l'élastase (une sérine-protéinase), qui se dégrade ensuite le collagène de type XVII facilitant la séparation de l'épithélium du tissu conjonctif sous-jacent, une cascade qui semble être supprimée par la capacité connue de DDI pour inhiber la MMP-9. Plusieurs pathologistes orale aux Etats-Unis, y compris le Dr D. Trochesette à l'Université Stony Brook, ont décrit l'efficacité de leurs patients en utilisant la thérapie DDI (communication personnelle).
4.3 Numéro Polyarthrite ArthritisA de rapports ont décrit la capacité de TCs , par des mécanismes non-antibactériens, pour réduire la sévérité de la polyarthrite rhumatoïde (PR) dans des modèles animaux et en trials.32 clinique Cependant, O & rsquo; Dell et ses collègues de l'Université du Nebraska Medical Center, ont été les premiers à tester la formulation dentaire , SDD, chez les patients atteints de polyarthrite arthritis.33 dans cette étude contrôlée par placebo en double aveugle, les patients atteints de PR précoce ont été administrés SDD en combinaison avec un médicament anti-inflammatoire, le méthotrexate, sur une période de deux ans et ce régime a été trouvé pour être 2-3 fois plus efficace pour réduire les scores arthrite gravité que le méthotrexate plus placebo. Aucun effet secondaire de ce régime de 2 ans, différentes de traitement par placebo, de DDI ont été décrits.
4.4 LymphangioleiomyomatosisPerhaps les plus dramatiques (et brefs) de ces rapports sur les SDD en médecine a été que publiés dans le New Engl . J. Med. il y a plusieurs années par le chercheur sur le cancer célèbre, le Dr Judah Folkman et ses collègues de la Harvard Medical School.34 Il décrit l'utilisation de DDI dans le traitement de cet ampli rare &; une maladie pulmonaire mortelle qui se caractérise par une élévation de MMP-2 & amp; MMP-9 niveaux dans l'urine du patient en tant que marqueur de diagnostic de la gravité de cette maladie progressive destructrice. Ils ont indiqué que dans les semaines après le début du traitement DDI, les niveaux élevés de MMP ont diminué dans l'urine, suivi peu de temps après (comme l'escalade de dose de doxycycline a eu lieu) par des améliorations physiologiques et cliniques de la fonction pulmonaire. Le résultat? & Ldquo; Le patient a eu une nette amélioration de la qualité de vie et a été retiré de la liste d'attente pour une transplantation pulmonaire & ndash; un résultat qui a été prédit par les niveaux urinaires décroissantes de MMP & rdquo;. 34
4.5 Type II DiabetesConsidering l'étude séminale il y a trois décennies, 15 qui a découvert que TCs peut fonctionner en tant que médicaments d'accueil de modulation (ie, MMP. -inhibitors) en utilisant un modèle de rat de diabète, il est pas surprenant qu'un certain nombre de rapports ultérieurs décrit une variété d'effets bénéfiques de cette propriété non-antibactérienne inattendue de TCs dans le type I et de type II modèles de cette disease.1 plus en plus répandue 2 Ces observations contrastent avec les essais cliniques antérieurs qui ont proposé l'utilisation d'antimicrobiens agents (antibiotiques) comme complément à SRP dans la gestion de la gravité accrue de la maladie parodontale présentée par diabetics.35 dans ce contexte à l'esprit, Engebretsen et Hey-Hadavi36 comparé l'efficacité de DDI adjuvante à SRP, au SRP et placebo ou SRP plus un régime de 2 semaines d'antibiotique doxycycline-dose, dans le type II chez les patients diabétiques souffrant de parodontite. Seuls les diabétiques sur le régime hôte modulant (SDD), d'appoint pour débridement mécanique, ont montré une réduction statistiquement et cliniquement significative des taux circulants de HbA1c, & ldquo; une mesure de substitution pour le contrôle systémique et de traitement prise de décision en médecine clinique et rdquo. Ces résultats, après qu'ils sont confirmées et étendues, pourraient ajouter une dimension importante à la collaboration entre les praticiens médicaux et dentaires de gestion du patient avec ce profil clinique tout-trop-commune
.
4.6 Post-Ménopause Os LossNumerous dans in vitro et in vivo /études de modèles animaux au cours des dernières décennies ont démontré que les CT, par des mécanismes non antimicrobiennes, peut réduire pathologique perte osseuse de pertinence pour orale (parodontite) et systémique (déficience en oestrogènes, l'insuline carence) maladies1 2 le mécanisme initial identifié dans les études utilisant cette stratégie de traitement a été la capacité de TC à inhiber ostéoclastes la résorption osseuse médiée. Des expériences ultérieures ont montré que ces médicaments peuvent aussi & ldquo; normaliser & rdquo; l'activité des ostéoblastes et la formation osseuse (voir Payne et Golub23 pour une revue); cette publication récente a également décrit les résultats d'une vaste étude NIH-appui sur les avantages de la thérapie de DDI à long terme dans un état clinique commun & ndash; - les femmes post-ménopausées présentant les deux parodontite (alvéolaire de perte osseuse) et le début de la perte osseuse systémique ou ostéopénie. En bref, les femmes du groupe expérimental ont été administrés un régime quotidien de deux ans de DDI adjuvante au traitement d'entretien parodontale (ces derniers, tous les 3-4 mois); les sujets témoins ont été traitées de manière identique, sauf qu'ils ont été administrés des capsules placebo ressemblance sur le protocole de deux ans. Les sujets des deux groupes ont reçu de calcium et de vitamine D. L'analyse statistique a révélé que le traitement à long terme avec SDD était en sécurité, et produit les preuves suivantes de l'efficacité thérapeutique à la fois localement et systémique, y compris:
(i) Diminution de la progression de la rupture parodontale, et réduit la perte de l'os alvéolaire poches avec & ldquo; base de sondage des profondeurs de 5 mm ou plus; & rdquo;
(ii) Réduction des niveaux de biomarqueurs et de médiateurs de ventilation parodontale y compris biochimiques locaux ont diminué de type leucocytaire collagénase (MMP-8) et ICTP (un os-collagène produit de dégradation et le marqueur de diagnostic de la résorption osseuse); et
(iii) Réduction des niveaux de biomarqueurs systémiques de la résorption osseuse dans la circulation a indiqué un risque réduit, chez ces femmes ménopausées, de la conversion de légère perte osseuse du squelette (ostéopénie) dans la forme plus grave de la perte osseuse, l'ostéoporose.
4.7 décennies cardiovasculaire DiseaseFor, il a été reconnu que la parodontite chronique est associée à un risque accru de maladies cardiovasculaires (MCV) 0,37 à 39 Parmi les justifications proposées pour cette association sont des données montrant que les patients avec modéré -severe niveaux parodontales exposition maladie élevés de biomarqueurs de l'inflammation systémique tels que haute sensibilité protéine C-réactive et de l'interleukine-6, qui sont des facteurs de risque pour CVD.29,38,40 Autres mécanismes proposés impliquent la possibilité que des micro-organismes tels que Porphyromonas gingivalis dans la poche parodontale, peut être porté par la circulation (par exemple, par & ldquo; inverser le trafic & rdquo; dans les macrophages spécialisées appelées cellules dendritiques) à plaques atheroscleromatous riches en cholestérol alignant les artères coronaires (et d'autres) où ils peuvent favoriser l'athérosclérose et events.41 cardiaque Cependant , un problème majeur avec ce & ldquo; periodontopathogen hypothèse & rdquo; en CVD est qu'il a été établi que des tétracyclines (pas autres classes d'antibiotiques tels que les pénicillines, les macrolides tels que l'érythromycine, les céphalosporines, et même azithromycine) pour être associé à un risque réduit pour events.42-45 cardiaque En fait, en réponse à l'étude majeure par Meier et AL42 il y a plus d'une décennie, Golub et AL43 ont proposé que la réduction de l'incidence de l'infarctus du myocarde aigu chez les patients qui avaient été traités avec de la tétracycline est le résultat de la capacité unique de ce médicament, mais pas d'autres antibiotiques, à moduler la réponse de l'hôte. les essais cliniques ultérieurs, maintenant décrits, ont appuyé cette hypothèse en démontrant que l'administration DDI, allant de 6 months40 à 2 ans la durée, 29 réduit les marqueurs biologiques de l'inflammation systémique fortement associés aux maladies cardiovasculaires, y compris la proteinase de tissu destructifs, MMP-9, le long terme cytokine pro-inflammatoire, IL-6, et la protéine de phase aiguë, la protéine C-réactive. D'un intérêt extrême, les 30 patients inscrits à l'essai clinique de 6 mois seulement described40 ont été diagnostiqués avec des syndromes coronariens aigus qui comprend un antécédent d'infarctus du myocarde, l'athérosclérose et la chimie du sang indiquant une lésion cardiaque. La réduction spectaculaire de la MMP-9 (ainsi qu'une réduction de hs-CRP et IL-6) dans les échantillons de plasma des patients ayant reçu un traitement de 6 mois de DDI, par rapport aux capsules de placebo de contrôle groupadministered, indique un risque réduit de crise cardiaque fatale basée sur une vaste étude antérieure sur plus de 1000 patients atteints de CVD.46 sévère
Plusieurs mécanismes cardioprotecteurs non antimicrobiens supplémentaires ont été attribués à la doxycycline et d'autres TCs y compris leur capacité à: (i) inhibent MMP 2 activité dans les myocytes cardiaques en réduisant la dégradation des protéines contractiles, 47 (ii) inhiber la dégradation de MMP des fibres d'élastine et de collagène dans les parois des vaisseaux sanguins, ce qui pourrait réduire la gravité de hypertension48 et retarder l'expansion de l'anévrisme de l'aorte, 49 et ( iii) inhibent la MMP-médiée plaque déstabilisation atheroscleromatous réduisant ainsi le risque de thrombose et aiguë infarction.40 myocardique
(5) effet de longue durée Dosage Of DDI Sur le MicrobiomePrior humain à l'approbation des SDD comme un hôte Agent -modulating par la FDA, on craignait par la communauté médicale et les organismes de réglementation que le traitement à long terme avec DDI pourrait modifier les habitants microbiennes du corps humain. En conséquence, les études microbiologiques importantes ont été incorporées dans la plupart des études cliniques en double aveugle contre placebo humains décrits ci-dessus. Ces études de microbiologie ont été menées dans les laboratoires du Dr Clay Walker et le Dr John G. Thomas de l'Université de Floride et West Virginia University, respectivement, sur une période de dix ans. Les objectifs de ces études microbiologiques étaient de déterminer si la consommation par voie orale à long terme des SDD a entraîné des modifications de la flore microbienne et rsquo; s la sensibilité à la doxycycline ou d'autres antimicrobiens couramment utilisés, les changements dans les proportions de la flore normale, ou si la flore développés ont augmenté nombre d'agents pathogènes opportunistes tels que les espèces de Candida et Staphylococcus aureus.50-56 la flore a été échantillonné à partir de la plaque sous-gingivale, 50-52,55-56 peau, 53 ainsi que les matières fécales et l'vagina.54 la plus longue durée de la consommation DDI a duré jusqu'à deux ans. Les conclusions générales de ces études est que la consommation de DDI 20 mg deux fois par jour ou 40 mg q.d. ne dispose pas d'effet notable sur le microbiome humain par rapport aux participants qui ont consommé un placebo. Les résultats microbiens systémique administration orale sur DDI le microbiome humain sont en contraste avec les études portant sur l'utilisation de l'administration systémique de ADD. Ajouter les résultats dans une augmentation statistiquement significative du nombre de bactéries doxycycline-résistantes dans la flore microbienne normale tout au long de l'body.8,9, 57, 58
(6) ConclusionsConsidering les faits biologiques fondamentaux suivants: (i) que le collagène est la principale protéine structurale de tous les tissus conjonctifs (calcifiés et non calcifiés) à travers le corps, et (ii) que les MMPs (et médiateurs inflammatoires qui favorisent leur synthèse) sont en grande partie responsables de collagène destruction et la destruction d'un autre tissu conjonctif constituants, il est pas surprenant que DDI, comme le premier MMP-médicament inhibiteur approuvé par le gouvernement, peut améliorer une variété de maladies dentaires et médicaux. L'efficacité prouvée de ce médicament MMP-inhibiteur, en tant que complément à la thérapie parodontale traditionnelle, met en évidence l'importance de & ldquo; Host-Modulation & rdquo; la gestion de la maladie parodontale inflammatoire (et les os destructifs) et son impact thérapeutique sur la santé systémique du patient.OH
Stephen G. Walker, MSc., PhD., professeur agrégé, Département de Oral Biologie et Pathologie, Faculté de médecine dentaire Université de Stony Brook, Stony Brook, NY, USA. Santé bucco-dentaire se félicite de cet article original. REFERENCES 1. & ensp; & ensp; Golub LM, Greenwald RA, Ramamurthy NS, McNamara TF & amp; Rifkin BR: tétracyclines inhibent la dégradation du tissu conjonctif: nouvelles implications thérapeutiques pour une vieille famille de médicaments. Crit. REVS Oral Biol. Med, 1991, 2:.. 297-322 2. & ensp; Golub LM, Lee HM, Ryan ME, Giannobile WV, Payne J & amp; Sorsa T: tétracyclines inhibent la dégradation du tissu conjonctif par des mécanismes non antimicrobiennes multiples. Adv. Dental Res, 1998, 12: 12-26 3. & ensp; Ryan M.E. et Golub L.M .: Modulation des activités de métalloprotéinases de la matrice dans la parodontite comme une stratégie de traitement... Parodontologie 2000: 2000, 24: 226-238 4. & ensp; Barnett ML.. Modification des paradigmes dans le traitement parodontal: modulation hôte avec doxycycline subantimicrobial. Santé bucco-dentaire. Pp.53-65, Octobre 2007. 5. & ensp; Weinberg MA. Les nouvelles applications de doxycycline hyclate en médecine et en dentisterie. US Pharmacist, Avril 2004. 6. & ensp; Caton J et Ryan ME. Des études cliniques sur le traitement des maladies parodontales utilisant doxycycline dose subantimicrobial (DDI). Pharmacol. Res., 2011, 63: 114-120 7. & ensp; Monk E, Shalita A et Siegel DM.. Les applications cliniques de tétracyclines non antimicrobiennes en dermatologie. Pharmacol. Res., 2011, 63: 130-145 8. & ensp; Heimdahl A et Nord CE.. Influence de la doxycycline, de la flore humaine normale et de la colonisation de la cavité buccale et du côlon. Scand. J. Infect. Dis 1983, 15 (3): 293-302 9. & ensp; Fiehn NE et Westergaard J. bactéries Doxycycline-résistantes chez les personnes souffrant de maladie parodontale après la thérapie systémique de la doxycycline et chez les individus en bonne santé... Microbiolol orale. Immunol., 1990, 5 (4): 219-222 10. & ensp; Rams TE, Babalola OO, Slots J. Subgingival apparition de tiges entériques, les levures et les staphylocoques après la thérapie systémique de la doxycycline.. Microbiol orale. Immunol 1990, 5: 166-168 11. & ensp; Cunha-Cruz J, Hujoel PP, Maupome G, les antibiotiques Saver B. systémiques et la perte des dents dans la maladie parodontale... J. Dent. Res., 2008, 87 (9): 871-876 12. & ensp; Fullmer H et Gibson WA.. activité collagénolytique dans gingivae de l'homme. Nature (Londres). 1966, 209: 728-729 13. & ensp; Taubman MA, Yoshie H, Ebersole JL etc. réponse de l'hôte dans la maladie parodontale expérimentale.. J. Dent. Res., 1984, 63 (3): 455-460 14. & ensp; Gu Y, Walker C, Ryan ME et al.. formulations de tétracycline non-antibactériens: applications cliniques en dentisterie et en médecine. . J. Oral Microbiol 2012, soumis pour publication 15. & ensp; Golub LM, Lee HM, Lehrer G, et al .: minocycline réduit l'activité collagénolytique gingivale au cours du diabète. Observations préliminaires et un nouveau mécanisme proposé d'action. J. parodontale Res 1983, 18: 516-526 16. & ensp; Gross J et LAPIERE CM... 2004; 2003;
et Lorne M. Golub, DMD, MSc, MD. (Honoraire), S.U.N.Y. Professeur émérite Département de biologie et pathologie buccales School of Dental Medicine Stony Brook University.