Résumé
Contexte
Au fil des années, de grands efforts ont été faits pour enregistrer la fréquence des fentes faciales dans différentes populations. Cependant, très peu d'études ont été en mesure de rendre compte de l'étiologique et phénotypique hétérogénéité de ces conditions. Ainsi, les données de cas avec les fentes faciales syndromiques de grandes études basées sur la population sont rares.
Méthodes
syndromes et associations, y compris une fente labiale avec ou sans fente palatine et d'autres anomalies congénitales Cliniquement reconnus et notifiés ont été sélectionnés à partir de la Congenital hongroise Résultats du Registre anomalie (de HCAR) entre 1973 et 1982 et les taux de prévalence ont été calculés.
de 3.110 cas rapportés comme ayant une anomalie orofaciale, 653 avaient de multiples anomalies congénitales. Parmi ceux-ci, 60 (9,2%) avaient une étiologie connue (monogénique: 25 ou 3,8%, chromosomique: 31 ou 4,7%, tératogène: 4 ou 0,6%). Soixante-trois sujets (11,2%) avaient schisis en plus de la fente orale. anomalies squelettiques étaient malformations les plus courantes parmi les cas avec une fente labiale avec /sans fente palatine (CL /P) et la fente palatine (CP). Les troubles du système nerveux central et des malformations cardiovasculaires ont également été fréquemment associés.
Conclusion
systèmes de surveillance, tels que le HCAR, fournissent des informations utiles sur les taux d'anomalies congénitales dans une population de prévalence. Cependant, dans un domaine où les nouveaux syndromes sont découverts et classifications régulièrement mis à jour, ces taux ne devraient être acceptés comme provisoire.
Contexte
Il est connu depuis plus de 80 ans que la fente labiale avec ou sans fente palatine ( CL /P) et isolé fente palatine (CP), Fentes oraux collectivement appelés (ROV), sont fréquemment associées à des anomalies congénitales [1]. La prévalence des anomalies associées chez les sujets ayant des contraceptifs oraux varie considérablement, allant de 6% à 63%; Cependant, lorsqu'ils sont ventilés par sous-type, il est clair qu'ils sont beaucoup plus fréquents chez les patients avec CP isolé (13-50%) que chez les patients présentant une fente labiale (CL) (7% -13%) ou les patients atteints d'une fente labio palais (CLP) (2% -26%) [1-7]. Les sources de variation ont été décrites récemment par Wyszynski et al. [1] en tant que 1) les différences de définition de cas et de l'inclusion /critères d'exclusion, 2) combien de temps après les cas de naissance sont examinés, 3) la variabilité de l'expression clinique des anomalies associées, 4) la connaissance et de la technologie disponible pour produire le syndrome de délimitation, 5) sélection des patients, des sources de vérification, et la taille de l'échantillon, 6) de véritables différences de population et les changements de fréquence au fil du temps.
L'évaluation des patients avec des anomalies congénitales multiples (MCM) est d'une importance critique parce que 1. tous les déséquilibrés aberrations autosomique chromosomiques et la plupart des mutations génétiques et tératogènes produisent des syndromes. Par conséquent, les MCM sont des indicateurs sensibles de mutagenes germinaux et tératogènes [8]. 2. La délimitation d'un MCA-entité facilite une meilleure compréhension du spectre phénotypique, le pronostic, et l'origine de la maladie. Ce dernier peut être d'une grande importance dans le conseil génétique ou pour détecter les nouveaux agents tératogènes. 3. Des efforts de cartographie génétique pour certaines de ces conditions pourrait devenir possible après l'identification des familles informatives.
L'objectif de cet article est de décrire les cas avec les contraceptifs oraux et les anomalies associées identifiées dans un grand registre des malformations congénitales basées sur la population en Hongrie .
Méthodes
cas admissibles étaient les nouveau-nés avec les contraceptifs oraux et au moins une autre anomalie congénitale identifiés à partir des registres de la "Hungarian congénitale anomalie Registre" base nationale (HCAR; [9]) et nés entre 1973 et 1982. Aucune donnée n'a été recueillies après 1982. la notification par les médecins des cas avec des malformations congénitales structurelles (c.-à des anomalies congénitales) au HCAR était obligatoire au cours de cette période. La plupart des cas ont été notifiés par les obstétriciens, car en Hongrie pratiquement tous les accouchements ont lieu dans des cliniques obstétriques d'hospitalisation ou de pédiatres qui travaillaient dans les unités néonatales des cliniques obstétriques d'hospitalisation et diverses cliniques pédiatriques hospitaliers et ambulatoires. Au cours de la période d'étude, l'autopsie a été requise pour tous les décès infantiles, et a souvent été pratiqué pour les fœtus mort-nés. Pathologistes a envoyé une copie de chaque rapport d'autopsie à l'HCAR si des anomalies congénitales ont été identifiés. Le total enregistré (naissance + foetal) de la prévalence des cas avec CL /P et avec CP isolée était de 1,01 et 0,35 pour 1000 nouveau-nés (nourrissons nés vivants, des fœtus mort-nés et difformes de grossesses électivement à terminaison), respectivement. Environ 95% des cas avec CL /P et près de 90% des cas avec CP isolés ont été signalés au HCAR au cours des 10 années de la période d'étude [9]. Sur la base des notations cliniques disponibles, chaque cas a été affecté à l'une des trois catégories:
1) Indéterminée multiples anomalies congénitales. Ces cas ont eu une telle information limitée qu'il n'a pas été possible de différencier le type de malformations présentes. Information ou supplémentaire a été demandé aux cliniciens. Sur 6.641 cas au total avec de multiples anomalies congénitales signalées à la HCAR, 131 sujets (2,0%) étaient dans cette catégorie.
2) non identifiés (mais spécifiés) anomalies congénitales multiples. Ces cas avaient des informations sur les anomalies associées, mais il n'a pas été possible de faire la distinction entre le syndrome, la séquence, et d'association. Plusieurs tentatives ont été faites pour remédier à cette situation: (a) une copie des dossiers d'autopsie détaillés ont été demandés au pathologiste lorsque l'affaire a expiré (mort mort-né ou enfant). dossiers de pathologie ont été reçus dans 88% des cas; (B) les cas qui répertoriés luxation congénitale de la hanche (principalement de la dysplasie de la hanche ou Ortolani positivité), pied bot, hernie inguinale congénitale, ou une autre anomalie congénitale bénigne faisaient également partie d'une étude sur les anomalies congénitales posturaux [10], qui prévoyait Information additionnelle; (C) d'autres cas avec de multiples anomalies congénitales qui ont survécu à la période infantile ont été officiellement transmises à l'un des huit centres d'examen Anomalies congénitales multiples, qui a fonctionné dans le cadre du HCAR. Chaque centre avait une zone de chalandise limitée et a été équipé d'installations de laboratoire adéquates pour mener à bien l'analyse des chromosomes, les examens sérologiques (ie, la rubéole et le cytomégalovirus, la toxoplasmose, etc.), et certains tests biochimiques. L'examen clinique par un dysmorphologiste a été combiné avec le conseil multidisciplinaire concernant le traitement et le pronostic possible pour le patient, ainsi que sur le risque de récidive chez les autres grossesses [11]; (D) de temps en temps, les dossiers avaient des informations suffisantes, mais aucun diagnostic. Sur les 17 cas avec les contraceptifs oraux, quatre cas ont finalement été identifiés comme ayant un syndrome (dysplasie-CL Ectrodactylie-ectodermique /P, Meckel, Mohr et Roberts) et un avait une association (schisis) [8]. Enfin, (e) des cas nés entre 1980 et 1982 ont été étudiés plus loin dans le cadre d'une étude épidémiologique distincte menée-out entre 1982 et 1983. Un questionnaire structuré et une lettre explicative ont été envoyés aux parents de ces cas sollicitant des informations sur leurs enfants de condition. Les informations recueillies ont permis de confirmer ou de modifier certains diagnostics. Sur 6.641 cas au total avec de multiples anomalies congénitales signalées à la HCAR, 3393 sujets (51%) avaient identifié mais spécifié MCM.
3) syndromes ou associations identifiées. Ces cas ont été acceptés sans autre suivi sur la base des dossiers cliniques. Résultats de De 6.641 cas au total avec de multiples anomalies congénitales signalées à la HCAR, 3,117 sujets (47%) étaient dans cette catégorie.
L'ensemble de données comprennent 65,923 cas présentant des anomalies congénitales nés entre 1973 et 1982. Le nombre de naissances vivantes au cours la période d'étude était 1.667.166, ce qui entraîne une prévalence des cas d'anomalies congénitales de 39,5 pour 1000 ou ≈ 4% livebirths. Le nombre de cas confirmés avec plus d'une anomalie congénitale était 6641 (prévalence à la naissance: 3.98 par 1000 ou 10% de toutes les anomalies). La mortinatalité et taux de mortalité infantile pour les cas avec de multiples anomalies congénitales ont été 8,67% et 23,8%, respectivement, qui sont environ 10 fois plus élevés que les chiffres nationaux correspondants pour la période d'étude.
Sur les 6.641 cas avec plus d'une anomalie, 2341 a eu un syndrome, 776 une association, 131 étaient sans précision, et 3393 ont été identifiés. Sur les 3.110 cas avec les contraceptifs oraux, 2457 ou ≈ 80% CO ont été isolées (non syndromiques et des séquences) et 653 avaient de multiples anomalies congénitales (de syndromiques et associations) (tableau 1). Dans ce dernier groupe, 60 (9,2%) avaient une étiologie connue (monogénique: 25 ou 3,8%, chromosomique: 31 ou 4,7%, tératogène: 4 ou 0,6%) (tableau 2). Il y avait 73 cas (11,2%) avec les contraceptifs oraux associés à schisis. Les 520 cas restants avec les contraceptifs oraux et d'autres anomalies (351 CL /P et 169 CP) étaient non identifiés (verba
, d'étiologie inconnue) 1 Cases .table avec fentes orales isolées (CO) et avec les contraceptifs oraux ainsi que d'autres anomalies congénitales dans la Congenital hongrois Anomalie Registre (HCAR), 1973-1982.
Catégorie Groupe
Nombre
Prévalence *
isolé
|
fente labiale avec ou sans fente palatine (CL /P)
1687
1.02
Cleft lip seulement
607
0,36
fente labio-palatine
1.080
0,65
postérieur fente palatine seulement
632
0,38
séquence Robin
99
0,06
ADAM séquence (n = 31
)
|
|
dont fentes orales atypiques
10
0,01
Holoprosencéphalie (n = 38
)
|
|
y compris les fentes faciales
12
0,01
Autres (médiane, oblique, etc.)
17
0,01
Total partiel
2457
1,47
multiples anomalies congénitales
|
|
CL /P dans des entités reconnues
83
0,05
CL /P dans des entités non identifiés
351
0,21
CP dans des entités reconnues
48
0,03
CP non identifié entités
169
0.10
séquence Robin dans le syndrome reconnu
2
0.00
total
653
0,39
Tous les cas
3110
1,87
* par la Table 1000 livebirths 2 Étiologie des syndromes et des associations reconnues dans l'ensemble datatset HCAR et parmi les sujets avec les contraceptifs oraux.
étiologique Entité
dataset entier
Sujets avec OCs
mendélienne Syndromes
|
|
Type Stickler I *
4
2
Faciogenitopopliteal
2
2
Ectrodactylie, dysplasie ectodermique, CL /P
6
6
displasia Diastrophic
2
1
Meckel
28
4
Orofaciodigital type II
5
5
Roberts
4
4
Orofaciodigital type I
9
1
Sous-total
60
25
chromosomiques
|
|
trisomie 13
35
29
trisomie 18
22
1
suppressions
25
1
Total partiel
82
31
tératogène
|
|
hydantoïne
4
4
associations
|
|
schisis
130
73
total
276
133
* syndrome de Stickler inclus séquence Robin
la plupart des cas avec des fentes faciales syndromiques non identifiés avaient un total de 2 malformations. Il y avait 181 sujets ayant identifié syndromique CL /P et seulement 1 autre malformation (ou 51,6% de l'ensemble non identifié syndromique CL /P). De même, il y avait 81 sujets ayant identifié CP syndromique et seulement 1 autre malformation (ou 47,9% de tous les CP syndromique non identifié) (tableau 3). Dans syndromiques cas /P CL non identifiés, les combinaisons les plus fréquentes étaient avec des anomalies du système circulatoire cardiaque ou (n = 37
, taux: 7,2 /100.000 naissances), pied bot (n = 21, taux: 3,1 /100.000 naissances ), hydrocéphalie congénitale (n = 22
, taux: 3,0 /100.000 naissances), et polydactylie à la main ou au pied (n = 18
, taux: 3,0 /100 000 naissances). Les combinaisons les plus courantes chez les personnes ayant identifié CP syndromique étaient des anomalies du système circulatoire cardiaque ou (n = 24
, taux: 4,5 /100 000 naissances), pied bot (n = 16, taux: 2,4 /100 000 naissances), congénitale anomalies de l'oreille (n = 4
, taux: 1,4 /100.000 naissances), et des anomalies du système squelettique, en particulier la colonne vertébrale, les côtes et le sternum (n = 3
, taux: 1,1 /100 000 naissances). Tableau 3 Fréquence (et pourcentage) des anomalies dans les cas avec CL /P non-isolé et CP d'étiologie inconnue.
Nombre total de anomalies
Unidentified Étiologie CL /P
Étiologie Unidentified CP
2
181
51.6
81
47.9
3
81
23.1
31
18.3
4
40
11.4
28
16.6
5
21
6.0
17
10.1
6
16
4.5
8
4.7
7 ou plus
12
3.4
4
2.4
total
351
100,0
169
100,0
Il y avait 81 et 31 patients avec un total de trois anomalies congénitales incluant syndromique non identifié CL /P et CP, respectivement (Tableau 3). Dans ces cas, les anomalies coexistantes les plus courantes pour CL /P étaient du système cardiaque et circulatoire (n = 17
), polydactylie (n
= 13) et de la réduction des membres (n = 12
), alors que seules les anomalies du système cardiaque et circulatoire étaient fréquents parmi les patients atteints de CP (n
= 11). Cent soixante et onze sujets ayant identifié CL /P et 88 avec le CP avait quatre ou plusieurs anomalies; cependant, il y avait quelques combinaisons répétées:
2 cas avec CL, malformation cardiaque congénitale, polydactylie, et hydrocéphalie,
2 cas avec CP, polydactylie, atrésie anorectale /sténose et anomalies branchiales,
2 cas avec CP, hydrocéphalie, et les anomalies des systèmes squelettiques et digestifs, et
2 cas avec le CP, les anomalies du diaphragme et de l'oreille et rénale agénésie /dysgénésie.
le tableau 4 présente la fréquence des malformations par le système d'organe affecté chez les enfants avec de multiples anomalies congénitales et les fentes faciales. Malformations du système squelettique étaient les plus courantes dans les deux /P et CP sujets CL, suivi de CNS et cardiovasculaire chez les premiers et cardio-vasculaires et du système nerveux central et urogénitale dans le latter.Table 4 Fréquence (et pourcentage du total) de malformations par touchés systèmes d'organes chez les sujets présentant des anomalies congénitales multiples.
|
CL /P (n = 436
)
CP (n
= 217)
deux (n = 653
)
système nerveux central
158 (20,6)
44 (11.1)
202 (17,4)
yeux
36 (4.7)
7 (1.8)
44 (3.8)
Ear
32 (4.2)
23 (5.8)
55 (4.7)
face-cou
16 (2.1)
22 (5.5)
38 (3.3)
système cardiovasculaire
119 (15,6)
75 (18,9)
194 (16,7)
système respiratoire
4 (0,5)
4 (1.0)
8 (0,7)
système digestif
51 (6.7)
30 (7.5)
81 (7.0)
système urogénital
88 (11.5)
44 (11.1)
132 (11,3)
Skeletal (y compris le membre déficit)
191 (25,0)
121 (30,5)
312 (26,8)
peau
0 (0.0) sur
1 (0,2)
1 (0,1)
paroi abdominale /diaphragme
46 (6.0)
15 (3.8)
61 (5.2)
Autre †
24 (3.1)
11 (2.8)
35 (3.0)
nombre total de malformations
765
397
1162
† comprend une hernie inguinale congénitale. de la discussion
l'objectif principal de cet article est de présenter les caractéristiques de la prévalence et de référence des cas avec les contraceptifs oraux syndromiques et anomalies associées à l'ensemble de données HCAR. Le HCAR est une excellente source de cas parce qu'elle est basée sur la population (1), (2) à partir d'une population ethniquement homogène, bien définie, (3) avec une prévalence à la naissance élevé enregistré des cas avec des anomalies congénitales par rapport à d'autres registres ( environ 4%), qui indique une vérification pratiquement complète, et (4) les diagnostics cliniques ont un niveau élevé de précision [12]. Cependant, le HCAR a deux faiblesses majeures: d'abord, les informations sur les cas est basée sur la notification faite par plusieurs milliers de médecins qui ont une expérience inégale avec les enfants avec des caractéristiques dysmorphiques. En second lieu, la constatation couvrait une période où la plupart des syndromes craniofaciales connus aujourd'hui avaient pas encore été délimitée.
De 653 cas avec les contraceptifs oraux et de multiples anomalies congénitales, seulement 133 (20,4%) faisaient partie d'une entité étiologique connue (tableau 2 ). Parmi les 60 cas syndromiques mendélienne dans l'ensemble des données de HCAR, 25 inclus OCs (41,7%). Pendant la période de vérification (1973-1982), plus de 100, dont les syndromes contraceptifs oraux ont été rapportés dans la littérature [13]. Cependant, beaucoup ne diagnostiqués et /ou notifiée à la HCAR. Deux exemples sont le der syndrome Woude Van, qui est une affection autosomique dominante relativement commun avec CL /P [14] et est absent dans le HCAR et le spectre oculo-auriculo-vertébrale (anciennement connu sous le nom syndrome de Goldenhar), souvent associée à orofaciale fentes, également inexistants dans le HCAR. Dans d'autres cas, il semble y avoir une sur-déclaration de certaines conditions. Par exemple, il y a 28 cas de syndrome de Meckel dans le HCAR, avec 4 cas, y compris les contraceptifs oraux, une combinaison rare.
La proportion d'anomalies chromosomiques signalés au HCAR est inférieur que prévu et les fentes faciales ne font pas exception. Cela peut être dû à l'un des trois faits suivants: (1), bien que l'analyse des chromosomes a été recommandé dans tous les cas avec de multiples anomalies congénitales, cet avis a rarement été suivi, (2) des cas avec de multiples anomalies congénitales avaient une mortalité périnatale élevée et caryotype était rarement réalisée dans ces cas, et (3) récemment mis au point des techniques de diagnostic chromosomiques sensibles, telles que l'hybridation fluorescente in situ (FISH), ne sont pas disponibles pendant la période d'étude. Par conséquent, la délétion 22q11.2 relativement fréquemment observés chez les patients ayant des contraceptifs oraux (précédemment connu sous le nom syndrome de vélocardiofacial ou Di syndrome George) n'a pas pu être identifié. Cela pourrait expliquer notre constatation d'anomalies chromosomiques dans seulement 4,7% des cas avec MCM, beaucoup moins que d'autres études basées sur la population (c.-à-Tolarova et Cervenka: 8,8% [7], Stoll et al .: 7,8% [15]) .
Les quatre cas causés par tératogènes ont été identifiés comme le syndrome de l'hydantoïne fœtale (tableau 2). Le syndrome d'alcoolisme foetal a été informé que très rarement à la HCAR. Parmi les cas avec embryopathie diabétique, les fentes faciales ne sont pas enregistrées et ne sont donc pas inclus dans le présent rapport. La collecte et l'analyse de l'information sur l'histoire de la grossesse, y compris l'utilisation de drogues par la mère, contribueraient à identifier les syndromes connus ou nouveaux causés par tératogènes. Ce fut la principale motivation pour la mise en place du programme Case-Control Surveillance des Anomalies congénitales en Hongrie [9].
De 130 cas avec l'association schisis, 55 (42,3%) avaient CL /P et 16 avaient CP (12,3 %). Cette association a été décrite à l'origine par l'un d'entre nous quand il a été noté qu'il y avait des cas avec des anomalies du tube neural (anencéphalie, encéphalocèle, spina bifida cystica), CO, omphalocele et hernie diaphragmatique associée à une autre beaucoup plus fréquemment que le prévu les taux de combinaison aléatoire [16]. Aucune autre association avec les contraceptifs oraux a été trouvé.
L'évaluation de ces résultats suggère que le registre hongrois probablement sous-rapporté des anomalies chromosomiques. Cela peut être dû à ce qui suit: d'abord, la HCAR est un registre en coupe transversale; ainsi, son est limité dans sa capacité à obtenir des descriptions cliniques détaillées de chaque enfant avec un syndrome, y compris les rayons X, caryotype, ou le dépistage de la suppression de 22q11.2. Deuxièmement, HCAR constaté des cas entre 1973 et 1982. Le développement d'outils moléculaires et cytogénétiques améliorés dans les années 1980, qui ont conduit à l'identification de l'étiologie de nombreuses conditions d'origine non identifiés auparavant, pourrait expliquer certaines erreurs de classification.
Conclusion
La description des anomalies de composants dans les cas de malformations congénitales multiples peut aider à identifier les entités reconnaissables et délimiter de nouveaux syndromes. Cette connaissance peut être utilisée pour mieux comprendre les besoins de la population (c.-à-diagnostic, le pronostic, le conseil) et d'élaborer des politiques en matière de soins de santé. Pour réussir, les systèmes de malformations congénitales de surveillance doivent inclure dysmorphologistes connu une mise à jour avec les derniers outils de diagnostic et définitions [1]. Engagement avec les grands registres multinationaux, tels que la recherche en collaboration internationale sur craniofaciale Projet Anomalies pris en charge par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) [17], serait bénéfique pour tous ainsi. Il appartient aux lecteurs de noter que dans l'ensemble de données HCAR, qui contient près de 66.000 anomalies congénitales (4% du total des naissances vivantes), près de 10% d'entre eux avaient plus d'une anomalie et plus de la moitié de ceux-ci ne pouvait pas être attribuée à un syndrome ou une association particulière. Cela en soi souligne la nécessité d'un effort mondial visant à améliorer la sensibilité et la spécificité du diagnostic. Nous espérons que les informations affichées dans ce document contribuera à accroître cette sensibilisation
. Déclarations
Remerciements
partie de ce travail a été financé par un contrat à partir du Centre du Massachusetts pour les anomalies congénitales de la recherche et la prévention de la Massachusetts Department of public Health (DFW) et par une fondation par les pairs /Cleft Palate Foundation Étiologie Grant (à DFW).
intérêts concurrents
L'auteur (s) déclarent avoir aucun conflit d'intérêts.
Auteurs 'AS, DFW, et AEC de contributions ont conçu l'étude et ont participé à sa conception et de la coordination et rédigé le manuscrit. AEC a coordonné la collecte globale des données. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.
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