Les patients subissant une chimiothérapie du cancer vivent plus longtemps et avec une meilleure qualité de vie, et ils ont besoin de soins dentaires pendant et après leurs traitements. Les bisphosphonates ont été associés à une ostéonécrose liée à la drogue de la mâchoire (ONJ) depuis les découvertes de Marx en 2003 et Ruggiero et Woo en 2008. La littérature récente a indiqué une association similaire avec des médicaments nonbisphosphonate utilisés dans le traitement du cancer. Denosumab, un inhibiteur des ostéoclastes avec des applications en orthopédie et en oncologie, provoque ONJ à un taux comparable à celui des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse. Les rapports de cas et les dossiers de l'agence de drogue ont indiqué une corrélation entre ONJ et les inhibiteurs de la néoangiogenèse bevacizumab et sunitinib, qui sont utilisés pour traiter de nombreux cancers communs. Les mécanismes pharmacologiques de ces 3 médicaments semblent distincts, mais un effet commun sur le métabolisme osseux peuvent se produire chez des hôtes sensibles. Cet avis explore les mécanismes de ces médicaments qui pourraient conduire à ONJ, selon les connaissances scientifiques actuelles. L'Académie américaine des chirurgiens buccale et maxillo a fourni des recommandations détaillées pour la gestion des ONJ liés bisphosphonate, que nous proposons devraient également être appliquées dans la gestion des patients atteints d'une exposition à denosumab, bevacizumab et sunitinib
.
La gestion d'ostéonécrose liée à la drogue de la mâchoire (ONJ) est devenu un défi pour de nombreux dentistes au cours des dernières années. 1,2 douloureux, lésions osseuses nécrotiques infectées qui présentent la guérison prolongée dominent le picture.3 clinique Depuis les découvertes de Marx < sup> 4 en 2003 et Ruggiero et Woo 5 en 2008, les bisphosphonates sont devenus bien connus comme jouant un rôle essentiel dans la pathogenèse de ONJ liée à la drogue, 6 une condition qui crée un lourd fardeau sur la qualité des patients de la vie. 7 les bisphosphonates sont des médicaments efficaces qui sont largement utilisés en orthopédie et en oncologie pour le traitement de l'ostéoporose, la maladie osseuse de Paget et les lésions osseuses métastatiques. 1,7-9 Reid et Cornish1 rapporté ONJ liée à la drogue dans environ 5% des patients dont le traitement pour les tumeurs malignes métastatiques impliquait l'utilisation des bisphosphonates. interventions chirurgicales dentaires, plus la durée du traitement par bisphosphonates et une mauvaise hygiène buccale ont tous été mentionnés comme facteurs de risque pour ONJ. 1,3,10 Les chercheurs ont récemment découvert des médicaments supplémentaires qui peuvent être associés à un risque pour ONJ, 11-25 y compris les anticorps monoclonaux denosumab et bevacizumab et le sunitinib inhibiteur de kinases multiples. Selon Stopeck et ses collègues, 13 Henry et ses collègues 26 et Fizazi et ses collègues, 27 l'incidence des ONJ après un traitement denosumab est similaire à celle qui suit un traitement par bisphosphonates. Les rapports de ONJ bevacizumab et sunitinib associées sont encore anecdotiques. 16-18,20,21,23-25,28,29 Selon des informations récentes de la drogue, 30 précautions doivent être prises lors de l'exécution chirurgie dento-alvéolaire ou le traitement parodontal sur les patients recevant ces médicaments, mais pas de recommandations sont actuellement disponibles pour la gestion des patients exposés à ces médicaments. En outre, les mécanismes exacts de la pathogenèse de la ONJ liée à la drogue restent floues. 1,3,31 Cette revue présente les informations scientifiques les plus récentes concernant la pharmacocinétique des médicaments associés à ONJ, comme ainsi que la compréhension actuelle (bien que limitée) de l'étiologie de l'ONJ liée à la drogue, et explique comment les drogues avec des cibles différentes peuvent provoquer la même présentation clinique de l'ONJ. Parce que ONJ est une lésion de l'os, il est important d'examiner quelques informations de base sur le processus physiologique de l'homéostasie osseuse. Ce processus continu dynamique est nécessaire pour la santé des os, la fonction et, le cas échéant, réparation. Ostéoclastes et les ostéoblastes sont les cellules responsables de la résorption osseuse et l'apposition. Les ostéoblastes se différencient à partir ostéocytes, alors que les ostéoclastes proviennent de la lignée monocyte-macrophage sous l'influence des facteurs de croissance, des cytokines, en particulier des macrophages facteur de stimulation des colonies (M-CSF), l'activateur du récepteur du facteur nucléaire 魏 ligand -B (RANKL) et de croissance vasculaire endothélial facteur (VEGF) (Fig. 1). 12,15 l'activité, la différenciation et la survie des ostéoclastes dépendent principalement sur l'exposition à RANKL, 1,12,22,32 et ces cellules sont inhibées soit par le absence de RANKL ou la présence d'ostéoprotégérine, qui agit comme un récepteur leurre pour RANKL. 12,15,32,33 à son tour, l'activité ostéoblastique est augmentée par les médiateurs générés dans l'activité des ostéoclastes. 15 Ces mécanismes sont en cours le contrôle systémique de l'hormone parathyroïde et la vitamine D, qui doit être métabolisé en sa forme active, le calcitriol, par des enzymes clés qui sont exprimés dans le foie, les reins et beaucoup d'autres cellules (par exemple, les macrophages). 34-36 parmi les divers autres médiateurs, M-CSF, le VEGF, RANKL et de la vitamine D activée jouent également un rôle dans l'activation et le chimiotactisme des cellules immunocompétentes issues de la lignée monocyte-macrophage (fig. 1) 32,36-38 En raison de leur structure chimique, les bisphosphonates peuvent adhérer fermement à l'os matrice, 12 qui explique leur élimination rapide au début du plasma et leur demi-vie longue dans l'os. 15,39,40 Cependant, l'activité ostéoclastique conduit à la libération de bisphosphonates de la matrice osseuse et les concentrations localement élevées . bisphosphonates contenant de l'azote (par exemple, zolédronate) et bisphosphonates contenant nonnitrogen-(par exemple, clodronate) doit être considéré séparément, 8 car ils diffèrent dans la structure, la pharmacodynamie et l'utilisation thérapeutique préféré. 3,8 bisphosphonates non nitrogencontaining sont principalement utilisés pour traiter les troubles orthopédiques tels que l'ostéoporose et la maladie de Paget, 3,10 alors bisphosphonates contenant de l'azote sont une composante de la thérapie du cancer de soutien, ce qui facilite la gestion des morbidités liées au cancer tels que l'hypercalcémie, fractures pathologiques et des douleurs osseuses . 3,7 l'effet pharmacologique de bisphosphonates non-nitrogencontaining induit la mort cellulaire, alors que les bisphosphonates contenant de l'azote inhibent les enzymes clés de la voie de synthèse du cholestérol. 8,15,39,41 précurseurs de cholestérol, à leur tour sont nécessaires pour le bon fonctionnement des voies de signalisation cellulaire. 12,22,42 Parmi les nonbisphosphonates, denosumab agit sur RANKL pour inhiber la formation et l'activité des ostéoclastes (Fig. 1) et est utilisé pour traiter l'ostéoporose et de métastases osseuses avancées. 12,13,22,26,27 Bevacizumab cible VEGF et est destiné à empêcher la croissance des vaisseaux sanguins. 20 Il est utilisé dans le traitement du côlon choisi avancé, du poumon, les tumeurs du système rénal et nerveux central et joue un développer rôle dans la gestion du cancer du sein et de l'ovaire. 19,24,29,31 bévacizumab est également injecté intra-oculaire pour le traitement de la dégénérescence maculaire. 24 sunitinib, qui appartient au groupe des inhibiteurs de tyrosine kinase, 16, 21 inhibe la néovascularisation en interférant avec le récepteur du VEGF, le récepteur de M-CSF et d'autres voies (fig. 1). 16 Il a été approuvé pour le traitement du cancer des cellules rénales, des tumeurs neuroendocriniennes et des tumeurs stromales gastro-intestinales. 21-23,30 Tous les 3 de ces médicaments ont été signalés à causer ONJ liée à la drogue lorsqu'ils sont administrés en l'isolement (tableau 1) ou d'augmenter la sévérité des ONJ lorsqu'il est administré en association avec les bisphosphonates. 13,16-21,23-29 Les organismes de réglementation pharmaceutique britannique et français ont reconnu 55 bevacizumabassociated cas de ONJ parmi les quelque 800 000 patients subissant un traitement bevacizumab. 30 ONJ liées sunitinib-a été trouvé dans 27 d'environ 100.000 patients subissant sunitinibtreatment. 30 de bisphosphonates l'Académie américaine de chirurgie buccale et maxillofaciale (AAOMS) définit ONJ liées bisphosphonate sur la base de 3 critères: courant ou de l'exposition préalable du patient à bisphosphonates, présence d'un os nécrosé lésion pendant au moins 8 semaines et sans antécédents d'irradiation de l'os concerné. 3,9 en outre, comme décrit ci-dessus, il y a eu des rapports de ONJ liés à la drogue sans exposition aux bisphosphonates chez les patients sous traitement actif ou précédent avec denosumab, bevacizumab ou sunitinib (tableau 1). À l'heure actuelle, il n'y a pas suffisamment de preuves dans la littérature pour en tirer des conclusions fiables sur une relation de cause à effet potentiel entre bevacizumab ou sunitinib et ONJ, en particulier étant donné que ONJ a également été signalé à évoluer sans exposition à un de ces médicaments (bien que cela a eu lieu que très rarement). 1 Cependant, la littérature ne suggère que le traitement concomitant avec un bisphosphonate combiné avec soit bevacizumab ou sunitinib peut augmenter les chances de développement de ONJ et peut également raccourcir la période de latence. 10,16 , 18,28,43,44 les manifestations cliniques de ONJ liées denosumab-et le risque relatif de cette condition sont similaires à ceux rapportés pour l'acide zolédronique bisphosphonate. 13,26,27 de nombreux auteurs ont tenté d'expliquer l'étiologie de ONJ liée à la drogue. À cet égard, il convient de noter que la fonction des ostéoclastes est naturellement inhibée dans ostéopétrose, une condition dans laquelle la participation de ONJ n'a pas été décrite. 12,15 Par conséquent, l'activité ostéoclastique avec facultés affaiblies ne peut pas être la seule cause de l'ONJ. Bien que les bisphosphonates, bevacizumab et sunitinib tous ont des effets anti-angiogéniques, 8,21,23 lésions ONJ exposer vasculature intact sur l'examen histologique. 22 en outre, le denosumab est pas connu pour inhiber la formation vasculaire et est néanmoins significativement associée avec l'apparition de l'ONJ. 15 en tant que tel, une altération de la vascularisation peut jouer qu'un rôle mineur dans le développement de l'ONJ. la toxicité de la muqueuse de bisphosphonates est indiqué par la présence fréquente de l'oesophagite comme un effet défavorable de l'exposition à ces drugs.31 dans la cavité buccale, les cellules épithéliales sont exposés à des bisphosphonates non seulement systémique (via le pharmacon de plasmabound), mais aussi par la libération constante du médicament à partir de l'os adjacent. 12,31,39 Cette exposition peut perturber fonction cellulaire et favoriser la dégradation de l'épithélium. Brunello et ses collègues, 16 Bozas et ses collègues 18 et Hoefert et Eufinger 28 ont rapporté le développement rapide de ONJ chez les patients qui ont été en même temps que reçoivent bisphosphonates et sunitinib, et ils ont mis en évidence le fort potentiel de sunitinib pour provoquer une mucite . Cela indique que la destruction de la barrière épithéliale peut être une étape importante dans le développement de ONJ liés à la drogue. invasion bactérienne par Actinomyces Les macrophages sont la première ligne de défense contre les micro-organismes envahisseurs. Ils activent le système immunitaire adaptatif et sont capables de déclencher la réponse immunitaire en induisant une chimiotaxie de diverses cellules immunocompétentes. 49 Les caractéristiques biochimiques et physiologiques des ostéoclastes et des macrophages sont similaires, et il est prouvé qu'ils réagissent aussi bien avec l'exposition au médicament. 12,32,50,51 Comme indiqué ci-dessus, M-CSF et du VEGF peuvent induire la différenciation et de la chimiotaxie des monocytes et des macrophages. 32,51 Une étape importante dans leur activation isthe reconnaissance des exotoxines et endotoxines, comme le lipopolysaccharide bactérien, par les récepteurs Toll-like. 12,22,42,52 L'activation de ces récepteurs induit et améliore les mécanismes de défense de l'hôte. 53 Cette voie peut être encore améliorée par le stimulus supplémentaire de calcitriol (vitamine D activée). 53 La réponse immunitaire de l'hôte, qui implique les cellules et les mécanismes décrits ci-dessus, empêche généralement une invasion bactérienne suivant epithelialdamage. Cependant, à certains égards, tous les médicaments discutés dans cette revue peuvent interférer avec le système immunitaire inné local (Fig. 1). monocytes et les macrophages ont été montré pour être compromise par l'exposition aux bisphosphonates, 12, qui peut conduire à la défense de l'hôte inefficace contre les micro-organismes envahisseurs. 12 en outre, l'activation périphérique de la vitamine D peut être diminuée lorsque le nombre de macrophages de fonctionnement est réduite, parce que, comme indiqué ci-dessus, les monocytes et les macrophages produisent des enzymes qui peuvent convertir la vitamine D en calcitriol. 35 la diminution de la périphérie disponible calcitriol peut provoquer ce mécanisme de stimulation du système immunitaire à l'échec, empêchant encore la capacité des macrophages pour prévenir efficacement l'invasion bactérienne. 12 Cependant, pour le meilleur de la connaissance des auteurs, aucune étude n'a montré que la vitamine D ont diminué et calcitriol niveaux in vivo sont associés à ONJ isolément. Dans une étude récente, Balla et ses collègues 54 ont trouvé une faible corrélation entre les taux sériques de vitamine D et l'emplacement de ONJ dans le maxillaire ou la mandibule chez les patients traités par bisphosphonates. D'autres implications de ces résultats restent peu claires. Macrophage chimiotaxie et la différenciation des ostéoclastes peuvent disparaître après l'exposition au bevacizumab, inactivant VEGF (Fig. 1). 38,44 Le bon fonctionnement des récepteurs importants de l'inné le système immunitaire, telles que les récepteurs Tolllike et des récepteurs qui contrôlent la différenciation des ostéoclastes et la lignée monocytemacrophage, tels que le M-CSF et VEGF récepteurs, peut être inhibée par l'utilisation du sunitinib (fig. 1). 12 , 21,55 Enfin, l'inactivation de RANKL par dénosumab diminue l'activité des ostéoclastes, ainsi que la mobilité des macrophages et la chimiotaxie (Fig. 1). 12,15 Tous ces mécanismes peuvent travailler ensemble, prédisposant l'os pour le développement de ONJ par une diminution du chiffre d'affaires de l'os et de l'inhibition des mécanismes de défense de l'hôte. 7,33,41 les résultats récents peuvent impliquer que la perturbation de l'homéostasie osseuse et les facteurs immunologiques jouent un rôle dans la pathogenèse de ONJ liée à la drogue. Bien que le nombre de cas de ONJ associés à denosumab, le bevacizumab et le traitement de sunitinib sont encore faibles, le nombre de rapports publiés est en croissance, ce qui suggère que le traitement avec ces médicaments peut augmenter les chances d'apparition de ONJ. Comme le traitement du cancer avancé permet aux patients de vivre plus longtemps et mieux, ils auront besoin de soins dentaires en cours. Les dentistes et les chirurgiens oraux peuvent attendre à rencontrer un nombre croissant de patients qui sont des traitements potentiellement toxiques pour l'os recevant, mais qui ont également besoin de bons soins dentaires. Pour tout patient ayant des antécédents de cancer du côlon métastatique, du sein, du poumon, de l'ovaire ou de cancer du rein, il est conseillé pour le dentiste généraliste de consulter le traitement oncologue avant d'effectuer toute procédure, pour une meilleure évaluation des risques. 19,24,29 Dans la gestion des patients exposés à bisphosphonates, ainsi que de denosumab, bevacizumab ou sunitinib, il est fortement recommandé que les procédures de chirurgie dentaire et le traitement parodontal être exécutés avec un soin particulier et le respect des lignes directrices AAOMS pour la gestion de l'ostéonécrose associée aux bisphosphonates de la mâchoire. 3 la profession dentaire a joué un rôle dans la description et des recherches sur les implications de l'ONJ, 6 et des connaissances sur d'autres développements, y compris l'étiologie de l'ONJ, permettront aux dentistes de mieux gérer et de prévenir cette condition, ainsi l'augmentation de la qualité de vie des patients atteints de cancer et les survivants du cancer.
os homéostasie et mécanismes Interactions médicamenteuses avec renouvellement des cellules osseuses
Figure 1:. Physiologie de l'homéostasie et les mécanismes d'interactions médicamenteuses avec le remodelage osseux osseuse. M-CSF = macrophage facteur de stimulation des colonies, OPG = ostéoprotégérine, la PTH = parathormone, RANKL = activateur du récepteur du facteur nucléaire 魏 ligand -B.
Étiologie de ONJ et les effets possibles de chevauchement bisphosphonates, denosumab, bevacizumab et sunitinib
Tableau 1 études et rapports de cas présentant une ostéonécrose induite par les médicaments de la mâchoire sans concomitantadministration de
aWithin la section pour chaque médicament, les références sont ordonnées . chronologiquement par date de publication
peut être un facteur décisif dans l'étiologie de la plus haute teneur drogue ONJ liés. 45 la colonisation bactérienne avec Actinomyces
est pratiquement omniprésent dans des échantillons de tissus ONJ. 1,12 Actinomyces
a également été trouvé dans ONJ sunitinib- et liés bevacizumab- . 17,21 Bien que Actinomyces
est une colonisatrice régulière de la cavité buccale, 45 infections graves, telles que actinomycose, sont rares. 45,46 Hansen et ses collègues 45 et Smith et ses collègues 47 suspecté que l'accumulation de Actinomyces
dans le cadre de l'ONJ peut représenter une infection opportuniste, bien que ces bactéries ont déjà été associés à une infection osseuse. 45,46 Kos et collègues 48 lésions ostéomyélite par rapport à 18 patients qui avaient subi un traitement bisphosphonate pour le cancer métastatique et 11 patients qui avaient pas subi un tel traitement et trouvés significativement plus colonisation de l'os nécrosé avec Actinomyces
dans le groupe bisphosphonate. Cette constatation soulève la question de savoir si un dysfonctionnement local du système immunitaire chez les bactéries de la défense peut favoriser le développement de ONJ liée à la drogue.
Discussion
lES AUTEURS