Résumé de l'arrière-plan
L'objectif principal de cette étude était de décrire les caractéristiques clinico-pathologiques sélectionnés de Oral Carcinome épidermoïde (CCCO) au Sri-Lanka Matériaux & amp. méthodes
L'échantillon d'étude composé de huit cent quatre-vingt six biopsies diagnostiqués comme CCCO. Les résultats des caractéristiques cliniques et histopathologiques ont été analysées en utilisant le test du chi carré.
Sur les 896 biopsies, 801 étaient OSCCs primaires, tandis que 95 étaient OSCCs récurrentes. La majorité des patients (78%) étaient dans le 5
e à 7 e décennies de la vie et a montré une prédilection masculine. La muqueuse buccale a été le site le plus fréquemment primaire CCCO comprenant de 43% de l'échantillon. Parmi les OSCCs primaires, connue stade TNM, 86% étaient au stade 3 & amp; 4 et de la majorité (59%) de l'étape 4 tumeurs ont montré une tumeur à une ou plusieurs marges d'exérèse. De la CCCO récurrente, 46% ont développé leurs récurrences dans l'année de l'excision de la tumeur primitive.
Conclusion
Au Sri-Lanka, CCCO est un problème majeur. Seulement la moitié des patients avaient des tumeurs complètement excisée (avec un jeu de & gt; 5 mm à toutes les marges d'exérèse) au fonctionnement et récurrences est apparue tôt. Ces données doivent être pris en compte dans la future politique de gestion des CCCO au Sri-Lanka.
Mots-clés
carcinome épidermoïde oral Métastase cou dissection Contexte
Selon les données sur l'incidence du cancer du Sri Lanka pour l'année 2005, établi par le Programme national de lutte contre le cancer, le cancer de la lèvre, de la cavité buccale et du pharynx est le cancer le plus fréquent survenant chez les hommes avec un taux brut de 12,7 pour 1,00,000 population. D'autre part, chez les femmes, il est moins fréquent que le cancer du sein, du col utérin, de l'ovaire, de la thyroïde et de l'oesophage avec un taux de 3,8 pour 100.000 populations [1] brut. En outre, le Sri Lanka a également l'un des taux de mortalité par cancer par voie orale les plus élevés du monde.
La majorité des cancers qui se produisent dans la cavité buccale sont les carcinomes épidermoïdes oraux (CCCO) découlant de la muqueuse épithéliale malpighien du vestibulaire muqueuse, de la langue, le plancher de la bouche, le palais et les lèvres. L'usage du tabac, que ce soit sous la forme de cigarettes, cigares, pipes et beedi ou le tabac sans fumée utilisés pour la mastication de bétel a été sans aucun doute montré pour être le principal coupable de la CCCO [2, 3]. Même avec cette connaissance, au Sri Lanka, CCCO est l'un des principaux problèmes de santé que les hommes et les femmes des zones rurales du pays mâcher traditionnellement bétel, qui contient noix d'arec, le tabac, la pâte de chaux et d'épices enveloppées dans une feuille de bétel [4 ]. En outre, les hommes de bétel à mâcher également la fumée et de prendre de l'alcool, ce qui augmente encore la susceptibilité à développer CCCO.
Le résultat clinique des patients atteints de CCCO est évaluée en fonction sur le système tumoral-node-métastases (TNM) et à l'heure actuelle, il est le plus indicateur fiable sur laquelle les décisions thérapeutiques sont prises. Selon la classification TNM, stade I ou II maladie définit une relativement petite tumeur primaire sans envahissement ganglionnaire. Stade III et le stade IV comprend de grandes tumeurs primaires, qui peuvent envahir dans les structures sous-jacentes et /ou de la propagation aux ganglions lymphatiques régionaux [5-7].
L'objectif principal de cette étude était de décrire les données clinico-pathologiques sélectionnés pour primaire et OSCCs récurrents signalés à la seule pathologie buccale service de diagnostic basée Université au Sri Lanka au cours d'une période de 2 ans et neuf mois, afin de mettre en évidence l'ampleur des Archives Méthode
problème. du Département de pathologie orale ont révélé un total de huit cent quatre-vingt-six biopsies diagnostiqués comme des carcinomes squameux oraux au cours d'un deux ans et neuf mois de 2009 à 2011 Septembre. Sur les 896 biopsies, 801 étaient OSCCs primaires, tandis que 95 étaient OSCCs récurrentes.
Données telles que l'âge, le sexe du patient, le site de la lésion et la classification TNM ont été obtenues à partir des formulaires de demande de biopsie, alors que le diagnostic histopathologique, le statut des marges d'exérèse et ganglionnaire participation ont été obtenues à partir des rapports de biopsie. L'analyse statistique a été réalisée en utilisant le test du chi carré.
jeu éthique pour analyser l'information clinico-pathologique des patients atteints d'un carcinome à cellules squameuses orale a été obtenue à la Faculté dentaire, l'éthique et le comité de l'Université de Peradeniya, Sri Lanka examen. L'information a été obtenue rétrospectivement à partir des formulaires de demande de biopsie et orale base de données de pathologie maintenue dans le département et l'identité de chaque patient ne sont pas divulgués dans l'étude. Par conséquent, selon les lignes directrices existantes, il est nécessaire d'obtenir les résultats de consentement écrit ou verbal de chaque patient.
L'échantillon d'étude composé de 77% de Cinghalais, 19% du Tamil et 4% d'autres groupes ethniques. Environ 68% des patients vivaient dans des zones rurales, tandis que seulement 32% étaient des zones urbaines et semi du pays. Le tableau 1 présente les caractéristiques clinico-pathologiques sélectionnés parmi les patients présentant une CCCO primaire. En conséquence, le plus jeune patient présentant CCCO était de 20 ans alors que le patient le plus âgé était de 93 ans. Dans la majorité de plus des patients (78%) étaient dans le 5 e à 7 e décennies de la vie. Environ 71,5% de l'échantillon de l'étude comprenait des hommes avec une femelle ratio mâle de 1: 2,7. La muqueuse buccale a été le site le plus fréquemment primaire CCCO comprenant de 43% de l'échantillon, suivi de 23% avec CCCO de la langue. Vingt-sept pour cent de l'échantillon de l'étude avait de grandes tumeurs primaires, ce qui impliquait deux ou plusieurs sites. En référence à la présentation clinique, la plupart des OSCCs primaires présentées comme des ulcères ou des excroissances exophytiques. La plupart des OSCCs primaires ont été classés comme sous en fonction de la profondeur de l'invasion de la tumeur invasive précoce et bien, modéré ou CCCO peu différencié en fonction du degré de differentiation.Table 1 Certaines caractéristiques clinico-pathologiques de patients présentant une CCCO
Feature primaire
Nombre de patients (%) n = 801
Age
& lt; 30-40
28 (03.5)
41-50
132 (16.5)
51-60
257 (32,1)
61-70
219 (27,3)
& gt; 70
155 (19,3)
inconnu
10 (01.3)
Sex
Homme
573 (71,5)
Femme
212 (26,5)
inconnue
16 (02.0)
site
buccal muqueuse
349 (43,6)
Tongue
190 (23,7)
étage de la bouche
66 (08.2)
Alveolar muqueuse
103 (12,9)
Palate
73 ( 09.1)
Lip
20 (02.5)
Nombre de sites impliqués
unique
581 (72,5)
Deux
71 (08.9)
trois ou plus de trois
149 ( 18,6)
présentation clinique
Ulcère
408 (50,9)
Blanc lésion
57 (07.1)
Rouge /blanc lésion mixte
33 (04.1)
exophytique croissance
303 ( 37,9)
type de biopsie
Incision
488 (60,9)
excision
313 (39,1)
Pathologie
précoce SCC invasive
111 (13,9)
WDSCC
360 (44,9)
MDSCC
218 (27,2)
PDSCC
37 ( 04.6)
verruqueux carcinome
15 (01.9)
basaloïde épidermoïde carcinome
27 (03.4)
Autres
33 (04.1)
tableau 2 montre également le type d'intervention chirurgicale, les caractéristiques histopathologiques des marges d'exérèse et l'implication des ganglions lymphatiques de patients atteints de primaire CCCO qui ont subi un traitement chirurgical définitif à visée curative, quand classé en fonction de stade TNM. Bien que, la majorité des patients (92%) avaient reçu dissections du cou, en plus de l'excision locale, seulement 25% présentaient des métastases ganglionnaires. En outre, seulement 51% des patients avaient complètement excisé primaires tumours.Table 2 Caractéristiques du traitement reçu par les patients, et les caractéristiques des constatations pathologiques du traitement reçu par TNM Etape 1
patients
TNM stade 2
TNM de l'étape 3
TNM de l'étape 4
Inconnu
nombre total de patients à chaque stade TNM (% )
20 (6.3)
19 (6.1)
117 (37,4)
122 (39,0)
35 (11.2 )
type de chirurgie
excision de la lésion seule
20
03
----
---
----
excision de la lésion + Neck dissection
-
16
117
122
35
* État de la marges chirurgicales de la lésion
tumeur avec & gt; clairance mm 5
14 (70)
15 (79)
71 (60,6)
50 (41)
12
tumeur avec & lt; 1 mm clairance
-
---
24 (20,5)
46 (37,8) 09
tumeur avec un jeu de 1-5 mm
02 (10)
---
14 (12,0)
13 (10.6)
---
tumeur avec dysplasie à la marge d'excision /s
04 (20)
04 (21)
08 (06.9)
13 (10.6)
14
Statut des ganglions lymphatiques
Métastase présente
---
01 (6.3)
31 (26,5)
39 (32)
04
Métastase absent
----
15 (93,7)
86 (73,5)
83 (68)
31
tumeur avec & gt; 5 mm de jeu à toutes les marges d'excision sont considérées comme complètement excisé
tumeur avec & lt; jeu de 1 mm à l'une ou plus d'une marge d'excision sont considérées comme excisé incomplètement
tumeur avec 1-5 mm de jeu à l'une ou plus d'une marge d'excision sont considérées comme étroitement excisé
tumeur avec dysplasie à des marges d'exérèse considérées comme telles lorsque l'un quelconque degré de dysplasie se prolonge dans une ou plus d'une marge d'excision
Le tableau 3 présente des caractéristiques clinico-pathologiques sélectionnés parmi récurrente CCCO. Sauf pour un seul patient tous les autres qui présentaient des récurrences étaient plus de 40 ans d'âge. En outre, il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dans la répartition par sexe, entre les patients présentant des OSCCs primaires et récurrentes (p
& gt; 0,05). La majorité (46%) ont développé leurs récurrences dans l'année de l'excision de la tumeur primaire, tandis que 27% avaient trois ans ou plus période sans maladie avant les recurrence.Table 3 caractéristiques clinico-pathologiques sélectionnés de patients présentant une récidive CCCO
Feature
Nombre de patients (%) n = 95
Age
& lt;
40 ans 01 (01.1)
& gt; 41 ans
94 (98,9)
Sex
Homme
69 (72,6)
26 (27,4)
site Femme
de cancer primaire
buccal muqueuse
42 (44,2)
Tongue
15 (15,8)
Autre
38 (40,0)
Tumour période libre après le traitement
& lt; 1 année
44 (46,3)
1-2 ans
24 (25,3)
3-4 ans
11 (11.6)
& gt; 5 ans
16 (16,8)
Le tableau 4 montre une comparaison du sexe et de la distribution du site de patients qui sont plus jeunes et plus de 40 ans. Par conséquent, les patients qui avaient moins de 40 ans ont tendance à présenter CCCO de la langue (P = 0,00063
) ou sur le plancher de la bouche (P
= 0,00031) plus souvent par rapport aux patients qui étaient âgés de plus de 40 ans. Toutefois, aucun changement statistiquement significative n'a été observée entre les ratios de répartition par sexe dans les deux groupes (p
& lt; 0,05) .Table 4 Comparaison du sexe et de la distribution du site des patients présentant une première CCCO qui sont plus jeunes et plus de 40 ans
& lt; 40 ans (%)
& gt; 40 ans (%)
Chi carré essai
sexe
Homme
21 (75,0)
544 (72,82)
NS (P
= 0,79)
07 (25,0)
203 (27.18)
total
28
Femme
747
site
buccal muqueuse
03 (10.7)
341 (44.70)
buccal muqueuse vs
langue
Tongue
11 (39,2)
178 (23.33)
P
= 0,00063
Plancher de la bouche
05 (17,8)
61 (07.99)
muqueuse buccale vs plancher de la bouche
Autre
09 (32,3)
183 (23.98)
P
= 0,00031
total
28
763
Lorsque la relation entre le site d'occurrence de la CCCO primaire et la présence ou absence de métastases ganglionnaires a été analysé, (tableau 5), les tumeurs primaires qui se sont produits sur la langue (P = 0,0029
) et le plancher de la bouche (P = 0,0026
) a montré une tendance statistiquement significative plus élevé de développer métastases des ganglions lymphatiques par rapport à des tumeurs primaires de la muqueuse buccale. Cependant, aucune différence significative n'a été observée lorsque les taux de métastases des ganglions lymphatiques ont été comparés entre la langue et le plancher de la mouth.Table 5 La relation entre le site et la présence /absence de métastases ganglionnaires
primaire du site
ganglionnaire métastases présentes (n = 75
) (%)
métastase ganglionnaire absent (n = 215
) (%)
Chi essai carré
buccal muqueuse (BM)
21 (16,0)
109 (84,0)
BM vs T (p = 0,0029
)
Tongue (T)
20 (37,7)
33 (62,3)
BM vs FOM (p = 0,0026
)
Etage de la bouche (FOM)
12 (46,2)
14 (53,8)
BM vs AM, P, l (NS)
Alveolar muqueuse (AM)
11 (29,7)
26 (70,2)
FOM vs T (NS)
Palate (P)
07 (24.1)
22 (75,9)
Lip (L)
04 (26.6 )
11 (73,4)
tumeurs primaires qui se prolongent sur plusieurs sites ne semblent pas fournir une difficulté supplémentaire pour obtenir une clairance complète par rapport aux tumeurs impliquant un seul site (tableau 6). Cependant, les ganglions cervicaux contenant des tumeurs métastatiques est observée plus souvent chez des patients qui ont de grandes tumeurs primaires qui se prolongent pour plusieurs sites par rapport aux tumeurs qui comportent un site unique (P
= 0,01) (Tableau 6) La relation .Tableau 6 entre le nombre de sites concernés par la tumeur primaire et le statut des marges d'exérèse et métastase ganglionnaire
Site unique
Deux sites
plusieurs sites
Chi Test carré
statut des marges d'exérèse
tumeur avec & gt; 5 mm jeu
103 (63,6)
22 (50,0)
36 (50,0)
tumeur avec & lt; 1 jeu de mm
45 ( 27.8)
12 (27,3)
22 (30,5)
simple vs deux sites = NS
tumoraux avec dysplasie à la marge d'excision /s
26 (16,0)
08 (18.2)
09 (12,5)
simple vs deux sites = NS
tumeur avec un jeu de 1-5 mm
22 (13.4)
02 (4.5)
05 (7.0)
Deux vs multiples = NS
statut des ganglions lymphatiques
métastases ganglionnaires présente
41 (21.1)
10 (30,3)
24 (38,0)
simple vs multiple p
= 0,01
métastases ganglionnaires absent
153 (78,9)
23 (69,7)
39 (62,0)
simple vs deux NS
deux vs multiple NS
Les études épidémiologiques de discussion ont montré que la chique de bétel à mâcher est un facteur de risque majeur pour le développement à la fois orale et pharyngée cancers et aussi des lésions pré-cancéreuses par voie orale [2, 4]. Des rapports antérieurs dans les années 1980 en provenance du Sri Lanka et un récent rapport des Îles Salomon [8, 9] montre un taux très élevé d'environ 50% mâcheurs de bétel quid dans les deux sexes. Cependant, un récent rapport de Sri Lanka [4] indique une réduction du nombre des mâcheurs de bétel, très probablement le résultat des changements de style de vie qui ont eu lieu au fil des ans. En outre, une baisse remarquable de l'habitude de fumer est également observée [10]. En conséquence, un article publié par Ariyawardena et al. en 2011 [11], sur les données orales et pharyngées SCC incidence sur une période de 20 ans obtenus à partir de l'hôpital sur la base des rapports des registres du cancer [1] a montré une baisse. Cependant, la plupart des experts dans le domaine estiment que la sous-déclaration pourrait avoir contribué à cette découverte. Par conséquent, même à l'heure actuelle Sri Lanka reste le pays avec l'incidence de la CCCO plus élevé en Asie du Sud-Est [1, 12].
Le Département de pathologie buccale, Faculté des sciences dentaires, Université de Peradeniya, Sri Lanka est le seul centre l'ensemble du pays, qui se spécialise dans la fourniture, un service basé sur la pathologie orale des rapports de diagnostic biopsie. Cependant, pathologistes avec des degrés médicaux, rapportent également sur des biopsies orales. Par conséquent, l'institution à partir de laquelle les données actuelles, on obtient ne signale pas sur tous les OSCCs détectés dans le pays. En outre, la majorité des biopsies signalées, proviennent de la province centrale du Sri Lanka, où se trouve l'établissement.
Environ les deux tiers des OSCCs primaires déclarés du Département de pathologie orale était biopsies incisionnelles, alors que seulement un a été troisième excisions. Toutefois, cela ne reflète pas la véritable image du nombre de patients qui reçoivent une chirurgie à visée curative, comme certains des patients peuvent avoir excisions eu qui ont été signalés par les pathologistes attachés aux hôpitaux respectifs où la chirurgie a été effectuée.
selon les données d'incidence du cancer pour l'année 2005, compilées par le programme national de lutte contre le cancer, au Sri Lanka [1], ratio homme-femme de 3: 1 ont été observées. Le ratio hommes-femmes de 2,7: 1 observée dans la présente étude est compatible avec les conclusions ci-dessus. En outre, selon les données de 2005 sur l'incidence du cancer [1], CCCO a été montré pour être plus fréquente chez les adultes de plus de 45 ans, ce qui est également compatible avec nos résultats. En outre, aucune anomalie n'a été observée dans la distribution du site, avec les deux études faisant état de la muqueuse buccale et de la langue comme la plus fréquente et 2 e des sites les plus communs où OSCCs se produisent. Cependant, seulement 2,5% du total primaire CSC a été diagnostiqué comme les cancers de la lèvre dans la présente étude, qui ne reflètent pas la véritable incidence des cancers de la lèvre, mais seulement le nombre reçu par notre institution. Parce que, bien que, la majorité des CSC intra orales sont traités par chirurgie buccale et maxillo-faciales, le cancer de la lèvre et parotides glandes peut recevoir un traitement chirurgical de chirurgiens généraux avec des diplômes médicaux, qui envoient leurs biopsies à pathologistes médicaux.
des études antérieures sur les données épidémiologiques de OSCCs des pays développés et en développement ont montré des différences en ce qui concerne l'âge, le sexe et la distribution du site [13, 14]. Ces différences sont notamment les suivantes. Dans les pays développés OSCCs sont diagnostiqués plus fréquemment chez les patients âgés dans les 7 e à 8 e décennie de la vie alors que dans les pays en développement, il est plus fréquent chez les patients 5 e à 6 e décennies de la vie. Généralement les hommes sont plus fréquemment touchées par rapport aux femelles par CCCO à la fois développé (ratio hommes: femmes de 2,5: 1) et le développement (ratio hommes: femmes 3: 1) pays [1, 13]. Cependant, la différence entre les distributions de genre est plus dans les pays en développement, en comparaison avec les pays développés. Dans les pays développés, la différence dans la répartition par sexe est réduit au cours des dernières années en raison de plus de femmes prenant tabac habitudes connexes, y compris le tabagisme [13]. En ce qui concerne la distribution du site, bien que la langue est considéré comme le site le plus fréquemment apparition de OSCCs primaires dans les pays développés, les résultats de bétel à mâcher dans le cancer de la muqueuse buccale plus fréquemment chez les patients des pays en développement. Ceci est principalement parce que les électeurs de bétel qui est revendiquée pour produire un sentiment de bien-être et une plus grande capacité à travailler par la stimulation du sysem nerveux parasympathique est maintenu dans la poche buccale pendant des périodes prolongées de temps afin d'obtenir un effet maximal [14].
la majorité des tumeurs primaires composées de OSCCs classiques, dont 13% étaient invasive précoce CSC. L'avantage d'avoir une invasive CCCO précoce, comprend, la capacité d'obtenir une autorisation complète sans chirurgie extensive mutilateur, qui conduit à avoir une plus grande chance de parvenir à une guérison complète. En outre, OSCCs peu différenciés plus agressifs, ont été très peu nombreux, comprenant seulement 4% de l'échantillon total, ce qui reflète probablement la contribution des facteurs étiologiques tels que la mastication de bétel vers le développement de tumeurs bien ou modérément différenciées. Les carcinomes verruqueux ont le meilleur pronostic [15, 16], en raison de l'absence d'invasion et la métastase également composée de seulement 1% de l'échantillon de l'étude. Ces tumeurs apparaissent généralement avec l'utilisation de bidis, une forme spécifique de tabac pratiquée en Asie du Sud [8]. La très faible incidence du carcinome verruqueux ne peut être attribuée à une réduction de l'habitude de risque car il n'y a pas de diminution de la consommation de bidis rapporté au cours des dernières années [10]. Par conséquent, le fait que les carcinomes verruqueux qui ne reçoivent pas un traitement chirurgical a tendance à se développer dans la CSC [15, 16] ont peut-être contribué à la très faible incidence identifiés dans la présente étude.
Dans notre échantillon d'étude (tableau 2) de la majorité des patients qui ont reçu l'excision chirurgicale de la tumeur primaire a également reçu dissections du cou. Certains ont reçu dissections du cou prohylatic tout en restant dissections du cou ont été réalisées avec l'intention thérapeutique. Types de dissections du cou que les patients avaient reçu inclus radical et modifiés dissections radicales du cou [17]. Dans le présent exemple, parmi les différents types mentionnés ci-dessus la plupart des patients avaient reçu des différents types de dissections de cou sélectifs. Le fait que la majorité des patients ont reçu dissections du cou et le fait qu'environ 45% des tumeurs ont été incomplètement ou étroitement excisé ou avaient dysplasie des marges d'exérèse soutenir le fait que la plupart des patients étant présentateurs en retard avec de grandes (T3 /4) les tumeurs primaires. En outre, le fait que la majorité de nos Chirurgie bucco-dentaire et maxillo fonctionner sans la disponibilité des coupes congelées peut aussi avoir contribué à la proportion relativement importante de patients qui se sont retrouvés avec des tumeurs primaires incomplètement excisées.
Aucune différence entre les sexes ou la distribution du site a été observée entre OSCCs primaires et récurrentes dans l'échantillon de l'étude actuelle. La conclusion la plus intéressante en référence à OSCCs récurrents était le fait que la majorité des tumeurs sont survenues dans les deux ans de la première intervention chirurgicale. En outre, tous les OSCCs récurrents développés chez les patients atteints de tumeurs primaires complètement excisées. Comme il y aurait eu au moins des changements qui pourraient être détectés au niveau moléculaire chez ces patients sans lesquels le risque de développer une récidive est très éloignée, les enquêtes pour identifier ces changements moléculaires seraient extrêmement utiles pour prévenir les récidives dans le futur.
le fait que les patients plus jeunes développent OSCCs sur la langue et FOM contrairement à la muqueuse buccale suggère que certains connus (tabagisme /alcool) et inconnus facteurs étiologiques autres que la chique de bétel à mâcher peuvent jouer un rôle majeur dans ces patients [8]. Le rôle joué par ces facteurs inconnus jusqu'ici nécessite d'autres investigations.
Conclusion
En conclusion, cette étude confirme déjà établi des facteurs démographiques tels que l'âge, le sexe et la distribution du site pour OSCCs chez les patients du Sri Lanka. En outre, l'étude met en évidence l'importance d'initier des stratégies plus préventives et de détection précoce, en raison du fait que la plupart des tumeurs primaires à l'heure actuelle nécessitent une importante intervention chirurgicale, qui porte un taux élevé de mortalité et de morbidité.
Abréviations
CCCO: carcinome épidermoïde
orale
TNM:
tumeur-node-métastase staging
FOM: Etage de la bouche
Remerciements
Auteurs Déclarations sont reconnaissants à tous les pathologistes orales, le personnel technique et le personnel de bureau du département de pathologie buccale pour leur contribution à rendre l'information facilement accessible. Tous les chirurgiens Oro-maxillo sont reconnus pour le partage de l'information clinique de leurs patients respectifs
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Les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts. Les contributions de
auteurs
1. PRJ a été impliqué dans la conception de l'étude, revue de la littérature, l'analyse des données et la préparation du manuscrit. 2. TPN a effectué la collecte des données. 3. BRRNM a été impliqué dans le développement du concept et était responsable de l'examen critique du manuscrit. 4. TL a été impliqué dans le développement du concept et était responsable de l'examen critique du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.
